心力衰竭是心脏疾病的终末阶段，死亡率高，预后极差。心衰发生的病理基础是心脏的病理性心肌肥厚。干预病理性心肌肥厚，对于减少心衰发病率、死亡率，改善预后至关重要。目前临床对于病理性心肌肥厚的治疗仅限于改善症状，亟需探寻干预病理性心肌肥厚的新策略。病理性心肌肥厚发病机制极其复杂，分子调控机制还不十分清楚。深入探究病理性心肌肥厚的发病机制，发掘新的干预病理性心肌肥厚和心衰的靶点，对心血管疾病的预防及治疗具有重要意义。

2023年6月3日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队在《心血管研究》（Cardiovascular Research，IF 14.2）杂志在线发表了题为《心脏特异性BACH1基因缺失通过抑制血管紧张素受体1和Ca2+/CaMKII信号通路减轻病理性心肌肥厚》（Cardiac-specific BACH1 ablation attenuates pathological cardiac hypertrophy by inhibiting the Ang II type 1 receptor expression and the Ca2+/CaMKII pathway）的最新研究成果。这项工作表明靶向干预心肌BACH1能够明显改善病理性心肌肥厚，研究揭示了转录因子BACH1调控病理性心肌肥厚的新功能。研究结果对理解病理性心肌肥厚的发病机制具有重要启示，可能为心衰的防治提供新思路。

孟丹教授研究团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的研究证实：BACH1通过调控表观遗传学修饰维持胚胎干细胞多能性；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化；BACH1通过调控染色质开放性影响血管平滑肌细胞表型转换，促进血管损伤后新生内膜增生。相关成果分别发表在《科学进展》（Science Advance，2019）、《循环研究》（Circulation Research，2022）与《核酸研究》（Nucleic Acids Research, 2021，2023）。但是BACH1是否在病理性心肌肥厚中发挥作用目前还不清楚。

研究人员首先发现转录因子BACH1在病理性心肌肥厚以及心衰病人的心脏组织中的表达增高，随后在主动脉缩窄术（TAC）诱导的病理性心肌肥厚小鼠模型和体外心肌细胞肥大模型中进一步证实BACH1表达升高。为了明确BACH1在心肌细胞中的作用，研究人员构建了心肌细胞特异性敲除和过表达BACH1的小鼠，通过血管紧张素II（AngII）和TAC两种不同的病理性心肌肥厚的小鼠模型，证实心肌特异性敲除BACH1抑制小鼠病理性心肌肥厚，改善小鼠心功能，而心肌过表达BACH1则加重小鼠病理性心肌肥厚。

为了明确其中的机制，研究人员进行的高通量转录组测序发现心肌特异性敲除BACH1显著下调血管紧张素受体1（AT1R）和 Ca2+/CaMKII信号通路。进一步的研究证实在Ang II等病理刺激下BACH1表达和进入细胞核增多，促进其在AT1R基因启动子区的结合，并促进AT1R的表达；进而增强Ang II-AT1R引起的细胞内钙超载，并激活Ca2+/CaMKII通路促进小鼠病理性心肌肥厚。临床上常用的AT1R受体拮抗剂洛沙坦（losartan）可以抑制过表达BACH1加重的小鼠病理性心肌肥厚。这项研究揭示了转录因子BACH1调控病理性心肌肥厚的新作用和新机制，抑制BACH1有望成为防治病理性心肌肥厚和心衰的新策略。

BACH1调控病理性心肌肥厚的机制图

复旦大学基础医学院魏香香青年副研究员，金嘉玉博士研究生，复旦大学附属中山医院吴剑副研究员和复旦大学基础医学院何蕴荃博士研究生为